杜生妮，高永良，吴祥根 (军事医学科学院毒物药物研究所，北京100850)
[摘要] 目的：综述阿片受体拮抗剂纳关芬的研究进展。方法：通过查阅文献，总结纳关芬的药理学研究、临床应用、制剂学和体内分析方法等方面的研究进展。结果：纳关芬能竞争性拮抗各类阿片受体，临床用途广泛。结论：纳关芬具备肝脏毒性低、口服生物利用度高、半衰期长等优点，随着研究的深入，它的临床应用还将更为广泛。
[关键词]纳关芬；阿片受体拮抗剂；药理学；制剂学；体内分析方法
[中图分类号]R971 ．2 [文献标识码]B [文章编号]1001—5213(2006)09—1 141—03
纳美芬(nalmefene)作为一种特异性吗啡受体阻断剂，结构为6位亚甲基的纳曲酮类似物，该药系1975年合成，并于 1995年上市．现已渐成为纳洛酮的替代产品。与纳洛酮相比，纳美芬具有作用时间长、给药途径多、生物利用度高、不良反应小等特点，临床用途广泛，已用于拮抗麻醉性镇痛剂 引起的呼吸抑制、镇静和低血压等症状，并应用于酒精中毒和依赖等的治疗。本文就纳美芬的药理学研究、临床应用、制剂学和体内分析方法等方面的研究进展情况作一综述。
1药理学作用
纳美芬是(nalmefene)阿片受体阻断剂，能竞争性拮抗各类阿片受体，尤其对 受体有很强的亲和力。在人体的脑内和外周组织都存在着 内啡肽、脑啡肽等阿片样内源性物质。这些物质对神经、内分泌、呼吸及心血管等生理功能起着重要的调节作用。纳美芬在与外周阿片受体结合后，还能与脑干等部位的阿片受体结合，从而阻断内源性阿片样物质在身体应激状态下引起的中枢神经呼吸和循环系统等产生的一系列症状。纳美芬透过血脑屏障的能力与它所成的盐的种类有很大的关系，甲碘纳美芬不能透过血脑屏障．而盐酸纳美芬较易透过血脑屏障。
纳美芬静注2 min即可产生受体拮抗作用，5 min之内可阻断8() 的大脑阿片受体。它广泛分布于组织中，在肝脏与葡糖苷酸结合并缓慢代谢形成非活性物质，从尿中以原形排泄的量不足5 ，但纳美芬的排泄对于肾末期疾病患者而言有很大改变： ，晚期肾病患者的清除半衰期从正常者的(10．2±2．2)h增至(26．1±9．9)h。纳美芬的t 2约为11h，口服吸收迅速，生物利用度高达40 ～5【)％，而纳络酮的t1/2 仅为1～2 h3，纳美芬的作用持续时间比多数阿片受体激动剂(除美沙酮和右丙氧芬)都长[4]。
2临床应用
临床上，纳美芬除了具有阿片受体拮抗剂的传统用途，如：抗休克、治疗酒精中毒、吗啡类药物中毒的治疗、麻醉催醒外，还可用于心力衰竭、预防戒毒患者复吸、治疗脊髓损伤、减肥、胃肠功能紊乱，脑保护等。同时，由于同体内内源性物质竞争与阿片受体的作用，纳美芬能刺激黄体激素(LH)及促性腺激素的释放[5]，因此还可能应用于治疗男性性功能障碍及一些功能紊乱。
2．1 手术后的催醒和吗啡类药物中毒的解救 纳美芬现有注射用针剂上市，当剂量在0．1～1 g·kg 范围内，能有效地逆转手术后阿片样镇痛剂引起的呼吸抑制作用，而不产生麻醉药物带来的痛觉迟钝的烧灼感l3 。当给予高剂量(【)．5～ 1．6 mg)时，纳美芬能有效地逆转麻醉品服用过量的危重患者的呼吸抑制。目前，FDA已经批准了纳美芬(REVEX )用于治疗吗啡中毒“。纳美芬能够有效的逆转阿片受体激动剂引起的呼吸抑制长达8 h或者更长时间．另外纳美芬的拮抗作用在剂量()．5～2 mg的范嗣内存存剂量相关性。在恒河猴动物实验中，纳美芬(0．01 mg·kg-1)可拈抗吗啡的作用超过6 h，然而同样剂量的纳曲酮作用时间不足4 h。
2．2 预防戒毒患者的复吸 早在1986年，Aceto等的研究就表明，纳美芬可使对阿片有依赖性的恒河猴产生戒断反应。它的半衰期长达8～11 h，口服吸收迅速，生物利用度高
达4() ～5{) ，且无滥用的可能，而纳曲酮的口服生物利用度仅为5 ～2() 。纳美芬具有的特殊药理学性质使它比目前其它的阿片受体拮抗剂在预防戒毒患者的复吸上有更大的优势。
2．3 乙醇中毒的解救及治疗酒精依赖 乙醇中毒的治疗目前尚无特效药物，尽管纳洛酮对乙醇中毒的I缶床治疗的报道较多，但其作用时间短、临床应用需反复给药，并且还可能对
心血管系统造成不良的影响，使其应用受到限制。任爱国等对小鼠及大鼠的实验证明，纳美芬不仅作用强而且口服有效。
Salvato等采用双肓、安慰剂对照的方法，对两种口服剂量的纳美芬治疗酒精依赖的效能及安全性进行了评价。研究表明．纳美芬2O mg·d。。及80 mg·d 组的转归情况无差异。但在治疗的12周中，纳美芬组复发重度饮酒比例显著少于安慰剂组(P<0．05)，且在治疗的第一周就有显著疗效(P<0．05)，而安慰剂组复发重度饮酒的概率比纳美芬组高2．4倍，此外，服用纳美芬的患者复发饮酒的次数也较服用安慰剂组少(P<0．05)。
2．4 治疗脊髓损伤 内源性阿片肽是造成脊髓继发性损伤的重要因素。一般认为阿片受体拮抗剂是通过提高血压、增加脊髓血流量、维持离子平衡、改善细胞能量代谢状态和减少组织缺血坏死来实现其神经保护作用的。最近研究表明强腓肽A和K受体与脊髓损伤关系密切，现在许多学者已致力于特异性 受体拮抗剂治疗脊髓损伤的研究。纳美芬可与K受体结合，能明显促进损伤部位的神经系统增生，加强神经功能的恢复。
2．5 刺激黄体激素及促性腺激素的释放 通过刺激黄体激素(L H)及促性腺激素的释放这一作用，纳美芬可用于治疗下丘脑性闭经。对于切除了卵巢的恒河猴，给予纳美芬(10mg，iv)可拮抗吗啡对促LH分泌和泌乳刺激素的抑制作用长达24 h 。现已确认，LH从下丘脑促性腺的脉冲式释放是受下丘脑的促黄体(生成)激素释放激素(I HRH)刺激引起的，而LHRH的释放受到内源性阿片肽的抑制。阿片受体拮抗剂可以促进促性腺激素的释放，可能是因为阿片受体拮抗剂拮抗了内源阿片肽对LHRH的抑制作用。纳美芬的临床实验证实了阿片受体拮抗剂可刺激I H释放量增加但不提高激素水平低而闭经的女性运动员的LH分泌频率。对于正常人纳美芬(10 mg，po)可提高L H分泌的频率，但不改变LH的释放量。
3制剂学的研究
3．1 注射剂 纳美芬注射剂(REVEX)是南Ohmeda制剂公司开发，于1995年4月17日获得FDA批准上市的，是该药目前唯一的上市剂型。该制剂有两种规格0．1 g·L-1 和1g·L-1的生理盐水溶液(pH 3．9)。REVEX0．1 g·L-1规格．主要用于逆转术后阿片类药物过度的作用．避免引起完全的逆转和急性疼痛。REVEX1 g·L-1规格主要用于抢救已知的或可疑的服用阿片样药物过量的危重患者 肌注或皮下注射与静注本品具生物等效性。肌注和皮下注射本品的绝对生物利用度分别为(101.5 ±8．1)% 和(99．7±6．9)% 。肌注(2．3±1．1)h后．皮下注射(1．5±1．2)h后纳美芬达最大血药浓度，紧急情况下静注1 mg剂量在5～1j
rain就可达到治疗浓度。
Satya等“研究了REVEX~的稳定性，在该处方的pH条件下，药物稳定，只有在加热后才会发生降解，主要的降解产物为毒性更小的2，2 聚二纳美芬。此外，纳美芬常的配伍稳定性好，配伍0．9 氯化钠注射液0．45 氯化钠注射液、5 葡萄糖注射液、5％葡萄糖注射液和0．45 氯化钠注射液的混合溶液、林格乳酸盐注射液、含5 葡萄糖的林格乳酸盐注射液和5 碳酸氢盐注射液的混合溶液，每种不同溶剂的浓度为0．01 g·L-1药物溶液在4℃、室温(21℃)和40℃下保存(1．24，48，72 h后，含量没有明显变化。
3．2 皮下植入剂 仅在美国，就有1 400万人受到酒精依赖和酗酒的困扰。传统的治疗药物和方法存在不良反应大和患者顺应性差的问题。Lauren等一制备了纳美芬可缓释6个月的皮下植入剂(或植入棒)，将纳美芬与乙烯一醋酸乙烯酯(EVA)混合后，填人2．8mm×27 mm的棒中，并用EVA包衣以控制释放。单根植入剂的禽药量为(80．1±6．0)mg。体外释放结果表明未用EVA包衣的植入剂释药迅速．而经过EVA包衣的植入剂能持续释放很长时间。包衣增重25%的植入剂体外释放量为0．36 mg·d-1·rod-1．在大鼠体内实验的释放量为0．29 mg·d ·rod ．并能维持6个月时间。另外．纳美芬的血药浓度表现出剂量依赖性【 单根植入剂的血药浓度为(3．3±0．6) g·L-1。；3根植入剂为(10．2±2．3) g·L-1]。在取出植入剂6 h后，纳美芬的血药浓度即无法测得。目前，该制剂的日释放量还低于临床治疗的要
求，与此相关的研究仍在进行中。
3．3 透皮制剂 Simon等申请了关于纳美芬透皮给药制剂的专利。将过饱和的纳美芬分散在基质中，使贮库中纳美芬的局部浓度为总重量的10% ～35%。聚乙二醇单月桂酸酯(PEGMI )在基质中的浓度为单位质量的0．25～0．6O之间，不同PEGML含有不同分子质量的PEG成分，PEG(200~400)ML 较为理想。
该制剂在用于吸毒者脱毒使用时，建议专人监控其使用，在皮肤和贴剂上做标记，以免脱毒者撕去贴剂。但即便是脱毒者撕掉贴剂后，仍然不能有效改变戒断症状，所以纳美芬的透皮制剂对治疗阿片依赖者的脱毒是较为有效的。
4分析方法的研究
4．1 高效液相检测法 高效液相一电化学检测法(HPLC—EC)是最早应用于纳美芬血药浓度测定的方法。早在1983年，Jane Hsiao等采用HPLC EC来测定血浆中纳美芬的浓度。该方法以纳曲酮为内标物，以C 柱(3O cm×4 rnrn)为分析柱，工作站电压为+1．025 V，灵敏度为5 nA。流动相为甲醇一()．05 tool·I 。 氢氧化四甲铵溶液(25：75，v/v)．流速为1 mI ·min-1。萃取方法为液液萃取法，萃取液为含1丙醇的甲苯溶液。该方法的线性范围为3～2(){)p-g·L，灵敏度为3／ug·L-1 。受试者口服给药后，血浆测定的H间精密度分别为小于6% (tl=3)小于12 %(n=6)。浓度为10，50,100 ug·L-1时，纳美芬的回收率为(95±3．4)%。研究者还
考察了口服纳美芬的体内过程，在口服药物64 mg后2 h，血浆药物浓度达到峰值58／*g·L-1。24 h后下降到5ug·L-1。James Z Chou等又将该方法进一步改进，采用了氰丙柱做周相萃取，并采用戊烷磺酸钠作为离子对试剂以提高选择性，以纳布啡作为内标物提高了药物与内标物的分离度。该方法的线性范围提高到了1～500ug·L-1，在测定1 ng的药物时信噪比为4．5。
HPLC-EC法还适用于纳络酮、纳曲酮等阿片受体拮抗剂的含量测定和体内过程的研究。由于液质联用的广泛应用，现在高效液相法主要应用于制剂的体外释放的测定。
4．2 放射免疫法 Ross Dixon等建立了专属性较强的RIA方法用于测定纳美芬的血药浓度。该法将纳美芬和纳曲酮的半抗原物质纳曲酮一6一(O-羧甲基)肟用脱水反应与牛血清蛋白结合，对两只新西兰兔进行了免疫，二次免疫后获得纳美芬的高效价抗体。将血浆用pH 9．0的硼酸溶液稀释，并用2．5 mL乙醚做提取。将提取获得的样品用甲醇溶解并与3H-纳曲酮和抗血清在4℃下孵育30 min，用葡聚糖碳分离抗体结合物与游离的放射配体后，样品以1 200×g的速度离心后，取上清液，加入10 mL发光液后，用液体闪烁记数器进行测定。但是该反应并不适用于纳曲酮的测定，因为纳曲酮的体内主要代谢产物为6 纳曲醇对测定存在干扰。在对纳美芬的测定过程中，提取过程是必要的，因为代谢产生的葡萄糖醛酸纳美芬对测定存在干扰。该方法的灵敏度高，专属性强，其灵敏度为0．2 g·L～，批内及批间精密度分别为5．6 和II 。该方法与HPI C的相关性良好，相关系数达0．998。研究者还对纳美芬的体内过程进行了研究，静注0．5 mg纳美芬后，血浆药物浓度在前2 h迅速下降，到16 h后，血浆药物浓度为2／*g·L～。口服64 mg纳美芬后， 为55 g·L，f 为1．5 h，24 h后血浆药物浓度为6／ug·L-1。
4．3 GC-MS联用技术 Shan Xie等。 一建立了纳美芬的GC-MS联用分析方法。该方法以氘化的纳美芬类似物6纳曲醇-d7 作为内标，用五氟丙酸酐(PFPA)作为衍生化试剂，HP 5988B GC—MS系统和HP_1柱(12 m×0．2 mm)。在1 mL血浆中加入1I)I)／,L 6 nahrexot—d7(25 ng)和2 mI5%的磺酸基水杨酸。在离心后，取上清液到圆底试管中，在加入1．5 mI 1．0 mol·L-1。的碳酸盐缓冲液(pH 10．5)和5ml 的氯仿一甲醇(80：2O)的混合液作提取液。涡旋后，将有机相转移到试管中，在真空离心干燥后，用1I)I)止醋酸乙酯溶解，加入PFPA 100 L在室温下反应2O rain。反应完成后，进行真空离心干燥，所得的产物用2【) I 1 的PFPA甲苯溶液再溶解，取2／,L进样。该方法的线性范同为0．5～200／*g·I ～，精密度的RSD在0．3%～7．2%的范同内。纳美芬的最低定量限为0．5／*g·L (RSD为7．2 ， =5)。批问精密度RSD<6 ，准确度≤8．0 。
将由GC-MS方法所得的数据与HPI C—EC所得的数据进行比较。两方法的相关系数为r=0．995 6。HPLC—EC方法所得的数据较GC—MS方法所得的数据低，但偏差仍在LR>MS所得数据9%以内。
GC-MS方法可以很好地代替HPI C—EC和RIA方法用于血浆药物浓度的测定，它的检测限较HPLC-EC方法低，并解决了纳络酮、纳曲酮和代谢产物6t3-rmltrexol对测定的干扰。该方法采用氘代的6iJ-Nahrexol—d 作为内标，因此消除了纳美芬类似物对测定的干扰，并不受其他血浆阿片样结构物质的干扰。
5结语
纳美芬已合成多年，随着对其研究的深入，新的临床用途不断发现，其优点也凸现出来：(1)不存在剂量依赖性的肝脏毒性；(2)口服生物利用度高；(3)拮抗作用持续时问更长；(4)与阿片受体亚型的竞争结合能力更强。目前，该药的制剂研究较少，相信随着该药新剂型的开发，其临床应用会更加广泛。
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